FLT3抑制剂的管线及专利调研报告.pdf

FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosinekinase 3,FLT3)广泛表达于造血干细胞和祖细

胞中(图1-1),是由原癌基因FLT3编码的跨膜蛋白。它属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)家族，该家族还包括PDGFR、FMS和KIT。四如图1-2,FLT3基因转录产生FLT3 mRNA,之后再翻译成FLT3蛋白。FLT3包含五个细胞外免疫球蛋白样结构域(extracellular immunoglobulin-like domain,E),一个跨膜结构域(transmembrane domain,TM),一个近膜结构域(juxtamembrane domain, JM)和两个酪氨酸激酶结构域(tyrosine-kinase domain,K)。细胞质的FLT3通过糖基化

(G)促使受体向细胞膜上定位。Smg

配体：造血系统中的许多细胞都可以产生FLT3配体(FLT3L),除大脑等少数组织中没有明显的FLT3L表达外，多个组织，包括造血器官(如脾脏、胸腺、外周血和骨髓)、前列腺、卵巢、肾脏、肺、结肠、小肠、睾丸、心脏和胎盘均有表达，其中外周血单核细胞的表达水平最高，这与FLT3的有限表达形成了鲜明对比。

FLT3通过与配体结合而被激活，导致其二聚化和构象变化。随后FLT3自身磷酸化(phosphorylation,P)并触发信号传导，激活细胞内信号级联，例如PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK和JAK/STAT,诱导细胞的增殖、分化、存活和凋亡。二聚化后的FLT3受体迅速内化和降解(图1-2)。

FLT3在正常细胞中的功能

FLT3L激活FLT3促进早期祖细胞的体外生长。FLT3介导的反应高度依赖于细胞类型和其他生长因子。

Gabbianellil2]等人发现，用FLT3L刺激而不添加其他生长因子可促进早期造血祖细胞的单核细胞分化，而没有明显的促增殖反应。然而，FLT3L刺激与其他生长因子(如白细胞介素-3、G-CSF、

CSF1、GM-CSF、促红细胞生成素和KIT配体)结合会产生更强烈的增殖反应，并大大增强粒细胞-单核细胞集落形成单位的发育。

在比较这些生长因子的不同组合的实验中，Rusten [3]等人发现FLT3L、KIT配体和IL-3的组合产生了最强大的增殖效应。用FLT3L刺激对红细胞生成或巨核细胞生成没有显著影响，因为FLT3不被这些细胞系所表达。